martedì 8 maggio 2012

PSICOSI E SCHIZOFRENIA: COSA SUCCEDE A LIVELLO CEREBRALE E NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

La psicosi è una sindrome, un insieme di sintomi, che può associarsi a molti disturbi psichiatrici, ma non rappresenta di per sé un disturbo specifico. La sindrome comprende vari deliri e allucinazioni, ma sono anche presenti sintomi quali pensiero ed eloquio disorganizzato e gravi distorsioni della realtà. La capacità di conoscere la realtà, la risposta affettiva e la capacità di comunicare e relazionarsi con gli altri sono compromesse. La psicosi può essere una condizione necessaria in alcune patologie, mentre in altre può semplicemente essere presente (mania, depressione e demenza Alzheimer). Le allucinazioni riguardano spesso accuse, minacce di punizioni, avere delle visioni; i disturbi motori riguardano posture rigide e peculiari, segni di tensione; sogghigni e risatine, parlottamenti tra sé e sé, guardarsi attorno come se udissero delle voci.

PSICOSI PARANOIDEA

Il pz presenta proiezioni paranoidi (essere ossessionati da convinzioni deliranti, la gente parla di lui, crede di essere perseguitato o essere vittima di una cospirazione e che forze esterne controllino le sue azioni), belligeranza ostile (il pz manifesta irritabilità e cattivo umore, tende a incolpare gli altri dei suoi problemi, si definisce colpevole) ed espansività esagerata (mostra atteggiamenti di superiorità è convinto di essere una personalità ben nota e di avere una missione divina).

PSICOSI DISORGANIZZATA-ECCITATA

E' caratteristica di essa una disorganizzazione concettuale (fornisce risposte irrilevanti o incoerenti, elude il soggetto dalla discussione), disorientamento (nn sa dove si trova, la stagione dell'anno, la propria età) ed eccitamento (esprime i propri sentimenti senza limiti, eloquio affrettato ed eccessivo, manifestazioni di superiorità, drammatizza la propria condizione).

PSICOSI DEPRESSIVA

E' caratterizzata da rallentamento e apatia (che si manifestano con eloquio lento, indifferenza per il proprio futuro, movimenti rallentati, deficit nell' MBT, aspetto trasandato)  e sentimenti di colpa e autopunizione (tendenza a biasimarsi e auto condannarsi, sentimenti di colpevolezza e rimorso).



Colpisce l'1% della popolazione ed è caratterizzata da deliri (erronea interpretazione delle percezioni o delle esperienze, può essere persecutorio, somatico, religioso o di grandiosità) , allucinazioni (più frequenti quelle uditive), eloquio e comportamento disorganizzato, sintomi positivi, negativi, cognitivi, aggressivi/ostili, ansioso/depressivi).

I SINTOMI POSITIVI sembrano riflettere un eccesso delle funzioni normali e possono riguardare deliri, allucinazioni, eloquio e comportamento disorganizzato, catatonia e agitazione. Possono essere presenti oltre che nella schizofrenia anche nel disturbo bipolare, nel disturbo schizoaffettivo, nella depressione psicotica, nella demenza Alzheimer e in altre demenze organiche. I SINTOMI NEGATIVI riguardano l'appiattimento affettivo, (limitazione in varietà ed intensità dell'espressione emotiva), alogia (limitazione nella fluidità e nella produttività del pensiero e dell'eloquio), apatia (limitazione nella capacità di intraprendere attività finalizzate), anedonia e deficit attentivi. I sintomi negativi rappresentano una riduzione delle funzioni normali della schizofrenia. I sintomi negativi possono essere primari, tipici della malattia, o secondari a effetti collaterali di farmaci antipsicotici ,a sintomi extrapiramidali, a sintomi depressivi. I SINTOMI COGNITIVI riguardano disturbo del pensiero e uso inadeguato del linguaggio (incoerenza e allentamento dei nessi associativi e neologismi); difficoltà di attenzione, fluidità verbale compromessa, problemi con l'apprendimento seriale e problemi per il funzionamento esecutivo; queste caratteristiche si possono rilevare anche in demenze e postumi di ictus o traumi cerebrali. I SINTOMI AGGRESSIVI/OSTILI riguardano comportamenti autolesionistici, l'impulsività. I SINTOMI DEPRESSIVI E ANSIOSI sono spesso associati alla schizofrenia ma non sono necessariamente criteri diagnostici per un concomitante disturbo affettivo.


Le 4 vie dopaminergiche ben definite: la via mesolimbica, la via mesocorticale, la via nigrostriatale e la via tuberoinfundibolare.

La via dopaminergica mesolimbica proietta dall'area tegmentale ventrale verso aree limbiche come il nucleus accumbens. Tale via ha un ruolo importante nei comportamenti emotivi specie  nelle allucinazioni uditive, nei deliri e nel disturbo del pensiero. Tale teoria detta ipotesi dopaminergica mesolimbica dei sintomi psicotici positivi, è provata dal fatto che i farmaci e malattie che incrementano la dopamina, creano sintomi psicotici positivi, mentre i farmaci che la bloccano, li riducono. Inoltre, tutti i farmaci antipsicotici, sono dei bloccanti dei recettori DA, in particolare i recettori D2. L'iperattività dei neuroni DA mesolimbici può svolgere un ruolo importante nella mediazione nei sintomi aggressivi e ostili della schizofrenia.


Tale via parte dall'area tegmentale ventrale e proietta a varie aree della corteccia cerebrale, in particolare la corteccia limbica. Si ritiene che alcuni sintomi negativi e cognitivi della schizofrenia, possono essere dovuti ad una carenza di DA in aree di proiezione mesocorticale, in particolare la PFCDL. Il processo degenerativo di questa via potrebbe spiegare un progressivo peggioramento dei sintomi ed uno stato crescente di deficit in alcuni pz schizofrenici. La carenza potrebbe essere rappresentata sia da un deficit primario di dopamina che da un deficit secondario ad un'inibizione dovuta ad un eccesso di serotonina in questa via.


Questa via parte dalla substantia nigra del tronco cerebrale e proietta verso i gangli della base dello striato: tale via è parte del sistema nervoso extrapiramidale e controlla i movimenti. I deficit di DA in questa via provocano disturbi del movimento; l'iperattività in questa via, invece, provoca disturbi ipercinetici quali la corea, le discinesie e i tic. Un blocco cronico dei recettori D2 in questa via può portare ad un disturbo ipercinetico del movimento noto come discinesia tardiva indotta da neurolettici.


È caratterizzata da neuroni che proiettano dall'ipotalamo verso l'ipofisi anteriore. Normalmente questi neuroni sono attivi e inibiscono il rilascio di prolattina. Nel post partum la loro attività e ridotta e i livelli di prolattina possono aumentare così da consentire l'allattamento. Livelli elevati di prolattina sono associati all'amenorrea e problemi connessi alle disfunzioni sessuali: tali problemi possono verificarsi a seguito del trattamento con farmaci antipsicotici


Una delle ipotesi principali per l'eziologia della schizofrenia è che la malattia abbia origine da anomalie nello sviluppo cerebrale che avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento durante le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni. Tuttavia i sintomi non si manifestano finché il cervello non revisiona attentamente le proprie sinapsi nell'adolescenza, ed è questo processo di ristrutturazione che smaschera i problemi di selezione e migrazione dei neuroni fino ad allora nascosti. A conferma di questa teoria è l'alta correlazione tra schizofrenia e storia fetale di complicanze ostetriche (infezioni virali, denutrizione, processi autoimmuni ed altri problemi come quelli materni). Un insulto cerebrale in una fase precoce dello sviluppo cerebrale, contribuirebbe a causare la schizofrenia. Nella schizofrenia, possono essere presenti anche problemi con le proteine coinvolte nella matrice strutturale delle sinapsi: ciò determinerebbe un ridotto numero di vescicole sinaptiche, formazione di sinapsi aberranti e ritardi o riduzioni nella formazione delle sinapsi. Riguardo alla genetica alla base di tale disturbo, le cause non sarebbero ascrivibili a singole alterazioni in un singolo locus genetico del DNA. Piuttosto anomalie genetiche multiple contribuirebbero alla suscettibilità della schizofrenia, e forse solo se sono presenti anche fattori ambientali critici. Si ritiene che vari geni e i loro prodotti genici agiscano insieme a fattori ambientali nel determinare la schizofrenia. Sarà importante determinare come questi prodotti genici partecipino nel mediare i sintomi della schizofrenia, perchè in tal modo si potrà trovare  un razione biochimico per prevenire o interrompere queste anomalie (interferendo con la trascrizione genica, bloccando l'azione di prodotti genici non desiderati).


E' stato ipotizzato che durante il corso della malattia possa determinarsi un processo neurodegenerativo con perdita progressiva della funzione neuronale. La schizofrenia progredisce da 1 stadio asintomatico, verso una fase prodromica di bizzarria e sintomi negativi  (tra i 20 e i 30 anni) e poi vi è la fase attiva della malattia tra i 30 e i 40 anni, con sintomi positivi distruttivi e frequenti ricadute. Infine vi è un livello pressocchè stabile di scarso funzionamento sociale e di sintomi positivi e negativi, con un notevole allontanamento dal funzionamento di base. Non vi è necessariamente un peggioramento continuo, ma è possibile che il pz in questo periodo diventi progressivamente resistente al trattamento farmacologico: ciò suggerirebbe la presenza di qualche processo neurodegenerativo.


Si ritiene che gli eventi neurodegenerativi della schizofrenia possano essere mediati da un'eccessiva azione del nt glutammato, eccitossicità. L'ipotesi eccitotossica della schizofrenia propone che i neuroni degenerino a causa dell'eccessiva neurotrasmissione eccitatoria a livello dei neuroni glutammatergici.


SINTESI DEL GLUTAMMATO (GLU). Il ruolo principale del GLU consiste nella sintesi di proteine. Quando viene usato come nt, viene sintetizzato a partire dalla glutammina, la quale viene trasformata in GLU, ad opera dell'enzima glutamminasi. La glutammina può essere ottenuta anche dalle cellule adiacenti i neuroni: in questo il GLU della riserva metabolica della glia viene convertito in GLU da essere usato come nt attraverso 2 fasi: conversione del GLU in glutrammina nella cellula gliale attraverso la glutamminasi; trasporto della glutammina verso il neurone dove sarà convertita in GLU da usare come nt.

RIMOZIONE DEL GLU. Gli effetti del GLU sono interrotti non dalla sua degradazione enzimatica, ma dalla rimozione di 2 pompe di trasporto: una è un trasportatore presinaptico del GLU che opera come tutti gli altri trasportatori, l'altra è localizzata nella glia adiacente i neuroni e rimuove il GLU dalle sinapsi, interrompendone l'azione.

RECETTORI DEL GLU. Ve ne sono di vari, tipi tra cui l'NMDA, l'AMPA, l'acido kainico e un recettore metabotropico che si occuperebbe della mediazione di segnali elettrici di lunga durata nel cervello attraverso un processo noto come potenziamento a LT (importante per la funzione mnesica). I primi 3 sono probabilmente legati ad un canale ionico, l'ultimo, invece, appartiene alla famiglia dei recettori legati alle proteine G. Il complesso NMDA GLU-canale per il calcio ha multipli siti recettoriali che circondano il canale ionico e che agiscono come modulatori allosterici. Uno dei siti di modulazione è quello per il nt glicina; un altro, invece, modulatorio inibtorio localizzato all'interno del canale ionico, viene definito sito per la PCP (si lega ad esso il farmaco PCP). Dal momento che la PCP induce uno stato simil-schizofrenico, è possibile che i sintomi schizofrenici possono essere modulati da una disfunzione nel sottotipo NMDA dei recettori per il GLU. Antagonisti per ognuno dei vari siti modulatori che circondano il complesso NMDA-canale per il calcio e chiudere il canale, ed essere candidati come farmaci neuroprotettivi.

ECCITOSSICITA' E SISTEMA DEL GLU NELLE MALATTIE NEURODEGENRATIVE QUALI LA SCHIZOFRENIA. Il sottotipo NMDA media la normale neurotrasmissione eccitatoria, nonché l'eccitotossicità neurodegenerativa nello spettro di attività eccitatoria del GLU: il normale processo di neurotrasmissione eccitatoria sfuggirebbe al normale controllo fisiologico e il neurone verrebbe eccitato sino alla morte. Vi sarebbe una attività glutammatergica senza sosta che porterebbe l'apertura dei canali per il calcio: ciò attiverebbe enzimi intracellulari che attivano i radicali liberi: l'eccesso di radicali liberi porterebbe azioni tossiche per la cellula e di conseguenza, morte cellulare.


Sono in via di sviluppo terapie sperimentali basate su GLU, eccitotossicità e radicali liberi. E' possibile che antagonisti del GLU possano avere azione neuroprotettiva. Alcuni farmaci agiscono come scavenger, spazzini, dei radicali liberi e hanno la proprietà di chimica di neutralizzare i radicali liberi rimuovendoli (la vitamina E è un debole scavenger); altri farmaci sono detti lazaroidi, poiché in grado di resuscitare i neuroni dalla morte. Infine, un ultimo approccio si basa sul blocco del sistema enzimatico necessario perchè avvenga l'apoptosi, il sistema delle caspasi.


Si pensa che si potrebbe provare a somministrare farmaci antipsicotici atipici durante la fase prodromica della schizofrenia, però innanzitutto non vi sono chiare evidenze del fatto che un intervento precoce porti esiti migliori, e poi, in quella fase della malattia la diagnosi non è certa.. D'altra parte esiste una possibilità che un intervento precoce modifichi la storia naturale della malattia, questi pz risponderebbero meglio alla successiva terapia. Alcuni sono addirittura arrivati all'idea di estendere il trattamento anche a parenti di primo grado di soggetti schizofrenici. In conclusione, possiamo dire che la schizofrenia può essere il risultato di un processo neurodegenerativo superimposto ad un anomalia dello sviluppo nervoso. I neuroni bersaglio del processo  neurodegenerativo comprendono le proiezioni DA alla corteccia e le proiezioni GLU dalla corteccia verso le strutture sottocorticali; è anche possibile che in queste strutture si verifichi eccitotossicità quando vengono prodotti i sintomi positivi durante le ricadute psicotiche.

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