PSICOSI
PARANOIDEA
Il
pz presenta proiezioni paranoidi (essere ossessionati da convinzioni deliranti,
la gente parla di lui, crede di essere perseguitato o essere vittima di una
cospirazione e che forze esterne controllino le sue azioni), belligeranza
ostile (il pz manifesta irritabilità e cattivo umore, tende a incolpare gli
altri dei suoi problemi, si definisce colpevole) ed espansività esagerata
(mostra atteggiamenti di superiorità è convinto di essere una personalità ben
nota e di avere una missione divina).
PSICOSI
DISORGANIZZATA-ECCITATA
E'
caratteristica di essa una disorganizzazione concettuale (fornisce risposte
irrilevanti o incoerenti, elude il soggetto dalla discussione), disorientamento
(nn sa dove si trova, la stagione dell'anno, la propria età) ed eccitamento
(esprime i propri sentimenti senza limiti, eloquio affrettato ed eccessivo,
manifestazioni di superiorità, drammatizza la propria condizione).
PSICOSI
DEPRESSIVA
E'
caratterizzata da rallentamento e apatia (che si manifestano con eloquio lento,
indifferenza per il proprio futuro, movimenti rallentati, deficit nell' MBT,
aspetto trasandato) e sentimenti di
colpa e autopunizione (tendenza a biasimarsi e auto condannarsi, sentimenti di
colpevolezza e rimorso).
Colpisce
l'1% della popolazione ed è caratterizzata da deliri (erronea interpretazione
delle percezioni o delle esperienze, può essere persecutorio, somatico,
religioso o di grandiosità) , allucinazioni (più frequenti quelle uditive),
eloquio e comportamento disorganizzato, sintomi positivi, negativi, cognitivi,
aggressivi/ostili, ansioso/depressivi).
I
SINTOMI POSITIVI sembrano riflettere un eccesso delle funzioni normali e
possono riguardare deliri, allucinazioni, eloquio e comportamento
disorganizzato, catatonia e agitazione. Possono essere presenti oltre che nella
schizofrenia anche nel disturbo bipolare, nel disturbo schizoaffettivo, nella
depressione psicotica, nella demenza Alzheimer e in altre demenze organiche. I
SINTOMI NEGATIVI riguardano l'appiattimento affettivo, (limitazione in varietà
ed intensità dell'espressione emotiva), alogia (limitazione nella fluidità e
nella produttività del pensiero e dell'eloquio), apatia (limitazione nella
capacità di intraprendere attività finalizzate), anedonia e deficit attentivi.
I sintomi negativi rappresentano una riduzione delle funzioni normali della
schizofrenia. I sintomi negativi possono essere primari, tipici della malattia,
o secondari a effetti collaterali di farmaci antipsicotici ,a sintomi
extrapiramidali, a sintomi depressivi. I SINTOMI COGNITIVI riguardano disturbo
del pensiero e uso inadeguato del linguaggio (incoerenza e allentamento dei
nessi associativi e neologismi); difficoltà di attenzione, fluidità verbale
compromessa, problemi con l'apprendimento seriale e problemi per il
funzionamento esecutivo; queste caratteristiche si possono rilevare anche in
demenze e postumi di ictus o traumi cerebrali. I SINTOMI AGGRESSIVI/OSTILI
riguardano comportamenti autolesionistici, l'impulsività. I SINTOMI DEPRESSIVI
E ANSIOSI sono spesso associati alla schizofrenia ma non sono necessariamente
criteri diagnostici per un concomitante disturbo affettivo.
Le
4 vie dopaminergiche ben definite: la via mesolimbica, la via mesocorticale, la
via nigrostriatale e la via tuberoinfundibolare.
La
via dopaminergica mesolimbica proietta dall'area tegmentale ventrale verso aree
limbiche come il nucleus accumbens. Tale via ha un ruolo importante nei
comportamenti emotivi specie nelle
allucinazioni uditive, nei deliri e nel disturbo del pensiero. Tale teoria
detta ipotesi dopaminergica mesolimbica dei sintomi psicotici positivi, è
provata dal fatto che i farmaci e malattie che incrementano la dopamina, creano
sintomi psicotici positivi, mentre i farmaci che la bloccano, li riducono.
Inoltre, tutti i farmaci antipsicotici, sono dei bloccanti dei recettori DA, in
particolare i recettori D2. L'iperattività dei neuroni DA mesolimbici può
svolgere un ruolo importante nella mediazione nei sintomi aggressivi e ostili
della schizofrenia.
Tale
via parte dall'area tegmentale ventrale e proietta a varie aree della corteccia
cerebrale, in particolare la corteccia limbica. Si ritiene che alcuni sintomi
negativi e cognitivi della schizofrenia, possono essere dovuti ad una carenza
di DA in aree di proiezione mesocorticale, in particolare la PFCDL. Il processo
degenerativo di questa via potrebbe spiegare un progressivo peggioramento dei
sintomi ed uno stato crescente di deficit in alcuni pz schizofrenici. La
carenza potrebbe essere rappresentata sia da un deficit primario di dopamina
che da un deficit secondario ad un'inibizione dovuta ad un eccesso di
serotonina in questa via.
Questa
via parte dalla substantia nigra del tronco cerebrale e proietta verso i gangli
della base dello striato: tale via è parte del sistema nervoso extrapiramidale
e controlla i movimenti. I deficit di DA in questa via provocano disturbi del
movimento; l'iperattività in questa via, invece, provoca disturbi ipercinetici
quali la corea, le discinesie e i tic. Un blocco cronico dei recettori D2 in
questa via può portare ad un disturbo ipercinetico del movimento noto come
discinesia tardiva indotta da neurolettici.
È
caratterizzata da neuroni che proiettano dall'ipotalamo verso l'ipofisi
anteriore. Normalmente questi neuroni sono attivi e inibiscono il rilascio di
prolattina. Nel post partum la loro attività e ridotta e i livelli di
prolattina possono aumentare così da consentire l'allattamento. Livelli elevati
di prolattina sono associati all'amenorrea e problemi connessi alle disfunzioni
sessuali: tali problemi possono verificarsi a seguito del trattamento con
farmaci antipsicotici
Una
delle ipotesi principali per l'eziologia della schizofrenia è che la malattia
abbia origine da anomalie nello sviluppo cerebrale che avrebbero luogo nel feto
sin dal momento del concepimento durante le fasi precoci della selezione e
della migrazione dei neuroni. Tuttavia i sintomi non si manifestano finché il
cervello non revisiona attentamente le proprie sinapsi nell'adolescenza, ed è
questo processo di ristrutturazione che smaschera i problemi di selezione e
migrazione dei neuroni fino ad allora nascosti. A conferma di questa teoria è
l'alta correlazione tra schizofrenia e storia fetale di complicanze ostetriche
(infezioni virali, denutrizione, processi autoimmuni ed altri problemi come
quelli materni). Un insulto cerebrale in una fase precoce dello sviluppo
cerebrale, contribuirebbe a causare la schizofrenia. Nella schizofrenia,
possono essere presenti anche problemi con le proteine coinvolte nella matrice
strutturale delle sinapsi: ciò determinerebbe un ridotto numero di vescicole
sinaptiche, formazione di sinapsi aberranti e ritardi o riduzioni nella
formazione delle sinapsi. Riguardo alla genetica alla base di tale disturbo, le
cause non sarebbero ascrivibili a singole alterazioni in un singolo locus
genetico del DNA. Piuttosto anomalie genetiche multiple contribuirebbero alla
suscettibilità della schizofrenia, e forse solo se sono presenti anche fattori
ambientali critici. Si ritiene che vari geni e i loro prodotti genici agiscano
insieme a fattori ambientali nel determinare la schizofrenia. Sarà importante
determinare come questi prodotti genici partecipino nel mediare i sintomi della
schizofrenia, perchè in tal modo si potrà trovare un razione biochimico per prevenire o
interrompere queste anomalie (interferendo con la trascrizione genica,
bloccando l'azione di prodotti genici non desiderati).
E'
stato ipotizzato che durante il corso della malattia possa determinarsi un
processo neurodegenerativo con perdita progressiva della funzione neuronale. La
schizofrenia progredisce da 1 stadio asintomatico, verso una fase prodromica di
bizzarria e sintomi negativi (tra i 20 e
i 30 anni) e poi vi è la fase attiva della malattia tra i 30 e i 40 anni, con
sintomi positivi distruttivi e frequenti ricadute. Infine vi è un livello
pressocchè stabile di scarso funzionamento sociale e di sintomi positivi e
negativi, con un notevole allontanamento dal funzionamento di base. Non vi è
necessariamente un peggioramento continuo, ma è possibile che il pz in questo
periodo diventi progressivamente resistente al trattamento farmacologico: ciò
suggerirebbe la presenza di qualche processo neurodegenerativo.
Si
ritiene che gli eventi neurodegenerativi della schizofrenia possano essere
mediati da un'eccessiva azione del nt glutammato, eccitossicità. L'ipotesi
eccitotossica della schizofrenia propone che i neuroni degenerino a causa
dell'eccessiva neurotrasmissione eccitatoria a livello dei neuroni
glutammatergici.
SINTESI
DEL GLUTAMMATO (GLU). Il ruolo principale del GLU consiste nella sintesi di
proteine. Quando viene usato come nt, viene sintetizzato a partire dalla
glutammina, la quale viene trasformata in GLU, ad opera dell'enzima
glutamminasi. La glutammina può essere ottenuta anche dalle cellule adiacenti i
neuroni: in questo il GLU della riserva metabolica della glia viene convertito
in GLU da essere usato come nt attraverso 2 fasi: conversione del GLU in
glutrammina nella cellula gliale attraverso la glutamminasi; trasporto della
glutammina verso il neurone dove sarà convertita in GLU da usare come nt.
RIMOZIONE
DEL GLU. Gli effetti del GLU sono interrotti non dalla sua degradazione
enzimatica, ma dalla rimozione di 2 pompe di trasporto: una è un trasportatore
presinaptico del GLU che opera come tutti gli altri trasportatori, l'altra è
localizzata nella glia adiacente i neuroni e rimuove il GLU dalle sinapsi,
interrompendone l'azione.
RECETTORI
DEL GLU. Ve ne sono di vari, tipi tra cui l'NMDA, l'AMPA, l'acido kainico e un
recettore metabotropico che si occuperebbe della mediazione di segnali
elettrici di lunga durata nel cervello attraverso un processo noto come
potenziamento a LT (importante per la funzione mnesica). I primi 3 sono
probabilmente legati ad un canale ionico, l'ultimo, invece, appartiene alla
famiglia dei recettori legati alle proteine G. Il complesso NMDA GLU-canale per
il calcio ha multipli siti recettoriali che circondano il canale ionico e che
agiscono come modulatori allosterici. Uno dei siti di modulazione è quello per
il nt glicina; un altro, invece, modulatorio inibtorio localizzato all'interno
del canale ionico, viene definito sito per la PCP (si lega ad esso il farmaco
PCP). Dal momento che la PCP induce uno stato simil-schizofrenico, è possibile
che i sintomi schizofrenici possono essere modulati da una disfunzione nel
sottotipo NMDA dei recettori per il GLU. Antagonisti per ognuno dei vari siti
modulatori che circondano il complesso NMDA-canale per il calcio e chiudere il
canale, ed essere candidati come farmaci neuroprotettivi.
ECCITOSSICITA'
E SISTEMA DEL GLU NELLE MALATTIE NEURODEGENRATIVE QUALI LA SCHIZOFRENIA. Il
sottotipo NMDA media la normale neurotrasmissione eccitatoria, nonché
l'eccitotossicità neurodegenerativa nello spettro di attività eccitatoria del
GLU: il normale processo di neurotrasmissione eccitatoria sfuggirebbe al
normale controllo fisiologico e il neurone verrebbe eccitato sino alla morte.
Vi sarebbe una attività glutammatergica senza sosta che porterebbe l'apertura
dei canali per il calcio: ciò attiverebbe enzimi intracellulari che attivano i
radicali liberi: l'eccesso di radicali liberi porterebbe azioni tossiche per la
cellula e di conseguenza, morte cellulare.
Sono
in via di sviluppo terapie sperimentali basate su GLU, eccitotossicità e
radicali liberi. E' possibile che antagonisti del GLU possano avere azione
neuroprotettiva. Alcuni farmaci agiscono come scavenger, spazzini, dei radicali
liberi e hanno la proprietà di chimica di neutralizzare i radicali liberi
rimuovendoli (la vitamina E è un debole scavenger); altri farmaci sono detti
lazaroidi, poiché in grado di resuscitare i neuroni dalla morte. Infine, un
ultimo approccio si basa sul blocco del sistema enzimatico necessario perchè
avvenga l'apoptosi, il sistema delle caspasi.
Si
pensa che si potrebbe provare a somministrare farmaci antipsicotici atipici
durante la fase prodromica della schizofrenia, però innanzitutto non vi sono
chiare evidenze del fatto che un intervento precoce porti esiti migliori, e
poi, in quella fase della malattia la diagnosi non è certa.. D'altra parte
esiste una possibilità che un intervento precoce modifichi la storia naturale
della malattia, questi pz risponderebbero meglio alla successiva terapia.
Alcuni sono addirittura arrivati all'idea di estendere il trattamento anche a
parenti di primo grado di soggetti schizofrenici. In conclusione, possiamo dire
che la schizofrenia può essere il risultato di un processo neurodegenerativo
superimposto ad un anomalia dello sviluppo nervoso. I neuroni bersaglio del
processo neurodegenerativo comprendono
le proiezioni DA alla corteccia e le proiezioni GLU dalla corteccia verso le
strutture sottocorticali; è anche possibile che in queste strutture si
verifichi eccitotossicità quando vengono prodotti i sintomi positivi durante le
ricadute psicotiche.
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